Yavaş yavaş ortaya çıkan unutkan­lıklarla kendini göstermeye başlayan Alzheimer hastalığı genel olarak 3 ev­reye ayrılıyor. Birinci evrede, isimleri, olayları, tarihleri, eşyaların yerini unut­ma, kelimeleri bulamama ve yanlış kul­lanma, soruları tekrarlama, işine, çevre­sine ve hobilerine karşı ilgi yitirme gibi belirtiler görülüyor ve kişi genellikle hasta olduğunu kabul etmek istemiyor. İkinci evrede, bellek kaybı belirginleşi­yor; yeni hiçbir şey öğrenememe, ya­kınlarının isimlerini unutma, yolunu kaybetme, yıkanma, giyinme gibi gün­lük işlerde yardıma ihtiyaç duyma, ha­yal görme, depresyon, uyku bozuklu­ğu, çabuk sinirlenme gibi ruhsal ve davranışsal değişiklikler görülüyor. Üçüncü evredeyse, hasta, ailesini bile tanıyamazken, yatağa bağlı ve tama­men bakıma muhtaç duruma geliyor.
Alzheimer hastalığıyla ilgili en net bilgi, yaşın çok önemli risk faktörü ol­duğu. Sayıları görece az olan olgular­da, kalıtımın da rol oynadığı görülüyor. Yani, Alzheimer mutasyonlarını taşıyan genlerden biri aileden miras alındıysa, hastalık er geç kişiyi yakalıyor. Kalıtsal olgular, diğerlerine oranla oldukça er­ken yaşta beliriyor. Ancak, olguların büyük çoğunluğunda, bu türden net bir genetik miras gözükmediği gibi, ge­nelde yaş dışında bilinen bir risk faktö­rü de olmuyor. Yine de, her iki türde de, beyin patolojisi ve bilişsel zararlar aynı oluyor ve ortak bir moleküler me­kanizma işliyor.
Alzheimer hastalığında yaşın neden bu kadar önemli bir risk faktörü oldu­ğuyla ilgili olarak, bu güne kadar, yal­nızca birkaç spekülasyon yapılmış. Bu modellerden birinde, yaşın ilerlemesiy­le azalma gösteren en önemli enerji molekülü olan adenozin trifosfat'ın (ATP), bu durumdan sorumlu olduğu öne sürülüyor. Çünkü, yaşlanan beyin­de nöronal ATP azalıyor ve nöronlar (sinir hücreleri) dinlenme anında bile ATP'ye pek çok hücreden daha fazla gereksinim duyuyorlar. ATP olmadan hücreler dengelerini yeniden kurmada zorlanabiliyor ve Alzheimer peptidinin nörotoksik etkilerine karşı kendilerini koruyamıyorlar.
Hastalığın nasıl tedavi edileceğine yönelik sorunun cevabınaysa oldukça yaklaşıldı ama hâlâ tam olarak erişile-medi. Depresyon, endişe, huzursuzluk, halusinasyon (sanrı) ve uyku bozuklu­ğu gibi hastalığın ikincil belirtilerini ha­fifletmek için tedavi seçenekleri bulu­nuyor. Hafıza kaybı, zihin karışıklığı, kişilik değişmeleri gibi belirtiler için de, yalnızca kısmi ve kısa zamanlı rahatlat­ma sağlasalar da, az sayıda onaylanmış tedavi var. Alzheimer'ın asıl nedeni için bir ilaç ya da tedavi yöntemine ulaş­mak şimdilik hayli zor görünüyor. Yine de, hastalığın temeli anlaşıldıkça, bir­kaç umut verici ilaç tedavisi ufukta gö­zükmeye başladı. Hatta birkaç aday, klinik denemelere girdi bile. Farklı stratejiler izleyen bu bileşiklerin hepsi, hücrelerin anormal işlevinin ve ölümü-
nün habercisi olan moleküler olayları durdurmayı ya da tersine çevirmeyi amaçlıyorlar.
Alzheimer Nedir?
Alzheimer hastalığı, yaklaşık 100 yıl kadar önce nörolog Alois Alzheimer ta­rafından tanımlanmıştı. Alzheimer, 51 yaşındaki bir hastasına yaptığı otopsi­de, normalde oldukça yaşlı insanlarda bulunan çok sayıda senil plağı ve nö­ronların içinde, birbirine dolaşmış kıv­rık protein parçalarından oluşan yığın­lar belirledi. Alzheimer, bu yeni topaklı yapılarla birlikte, hastanın yaşı ve alışıl­madık sayıdaki senil plaklarına dayana­rak, bu hastalığın, normalde yaşlılarda görülebilecek zihinsel işlev ve duygu­sal denge azalmasından farklı bir du­rum olduğuna karar verdi. Alzheimer, beyin anatomisindeki karakteristik de­ğişikliklerin çoğunun kortekste meyda­na geldiğini de belirtmişti. Hâlâ tümüy­le anlaşılmamış nedenlerden dolayı, ön korteks gibi bazı beyin bölgeleri, Alzhe­imer hastalığından çok daha fazla etki­leniyor. Bu bölgesel hasar da, belli be­yin işlevlerinde azalmaya yol açıyor.
Neden ne olursa olsun, aynı molekü­ler patoloji karşımıza çıkıyor: Normal bir proteinin yanlış katlanan parçaları­nın, bir kitle halinde topaklanması. Bu normal protein, yani amiloid prekürsör proteini (APP) çeşitli dokularda hücre­lerin dış zarında bulunuyor. APP alfa, beta ve gama sekretaz enzimlerince, üç
BİLİMvcTEKNİK
60 Eylül 2003
ayrı bölgeden parçalara ya da peptidle-re ayrılabiliyor. Alfa bölgesinden kesil­diğinde oluşan parçalar hücreye zarar vermeden, daha kısa protein parçaları­nın oluşmasına neden oluyor. Oysa, be­ta ve gama bölgelerinden kesildiğinde, hidrofobik (su sevmeyen) yapılar açıkta kalıyor ve ortaya çıkan parça, çözün­meyen toksik (zehirli) plaklar oluştur­mak üzere topaklanıyor. Bu şekilde oluşan peptidlerin en toksiği, beta sek-retaz bölgesinden sonra ilk 42 amino-asidi içerdiğinden amiloid beta 1-42 (A-beta1-42) olarak adlandırılıyor. En sık görülen peptidse A-beta1-40. Bu toksik to­paklanmalar, çevrelerindeki beyin hüc­relerinin işlevlerinin bozulmasına ve sonunda ölümlerine yol açıyorlar.
Yeni bölünen A-beta1-42 peptidi hemen dışarıya gönderiliyor. Bu özellik, Alzhe-imer hastalığını diğer ağır sinir sistemi hastalıklarının çoğundan ayırıyor. Çün­kü diğerlerinde bu peptid hücre içinde kalıyor. Bu, olası tedavileri kolaylaştırı­yor çünkü yardımcı ilaçların istenme­yen etkilerin oluşabileceği hücre içine girmesi gerekmiyor. A-beta1-42, hücre dışı­na çıkar çıkmaz topak oluşturmaya eği­lim gösteriyor. Hücre kültürlerinde, to­paklanmış peptidlerin nöronların ölü­müne neden olduğu görülmüş. Aynı şey, memelilerin beyinlerine enjekte edildiklerinde de gerçekleşiyor. Bu hücre ölümü, apoptoz ya da nekrozla gerçekleşebiliyor. Apoptoz, program­lanmış hücre ölümü demek. Hasar gö­ren hücrelerin intihar etmesine bu ad veriliyor. Nekrozsa, doku ölümü. Nek­roz sırasında, iltihaplanmaya neden olan güçlü bir karışım salgılanıyor. Bu yüzden, son zamanlarda, iltihap önleyi­ci ilaçlar kullanarak, nekrozun sonuç­larını baskılamanın önemi vurgulanı­yor. Böylece, hastalığın başlaması ve ilerlemesi geciktirilebilecek.
Elde Ne Var?
30 yıl önce yapılan çalışmalar, ön beyindeki nöron grupları arasında önemli azalma olduğunu belirlemişti. Bu hücrelerin tümü transmitter asetil-kolin kullanıyordu ve bunların kaybı, korteksteki önceki terminallerinde da­ha az asetilkolin salgılanması anlamına geliyordu. Bu önemli bir bulguydu; çünkü, korteksteki kolinerjik nöronlar, öğrenme ve hafızanın ilk basamağı olan "dikkat"! düzenlemekle görevlidir-
ler. Bu bilgi, Alzheimer hastalığı için, FDA'nın onayladığı ilk ve tek tedavi amaçlı ilaçlara ulaştırmıştı. Aricept, Cognex ve Exelon adlarıyla piyasaya sunulan bu ilaçların üçü de, asetilkolin salimim olaylarının etkilerini uzatarak çalışıyorlar ve bunu normalde hücreler arasındaki boşluktaki nörotransmitter-ları bozan asetilkolinesteraz enzimini baskılayarak gerçekleştiriyorlar. Bu sü­reç, Alzheimer hastalığında olduğu gi­bi, çok az miktarda asetilkolin salınır-ken bile azalmadan devam ediyor. Ase­tilkolin metabolizmasını önleyerek, ser­best nörotransmitter seviyeleri yapay olarak yükseltilebilir. Ancak ne yazık ki, klinik denemeler, hafızadaki düzel-
menin küçük ve geçici olduğunu, oysa yan etkilerin can sıkıcı olabileceğini gösteriyor.
Yeni Stratejiler
Zararlı A-beta1-42 parçasının aşın üreti­mine Alzheimer hastalığının temel ne­deni olarak bakıldığından, bu peptidi üreten iki enzim, tedaviler için başlıca hedef durumunda. Enzimin sistemik engellenmesi, oldukça az istenmeyen yan etkiyle olası gözüküyor. Şimdiler­de BACE l olarak adlandırılan beta sek-retaz enzimini kodlayan geni olmayan farelerin sağlıklı olması da, bu enzimin çok iyi bir farmokolojik hedef olduğu-
Eylül2003 61 BİLlM ve TEKNİK
\
\
nu destekliyor. Aslında, kuvvetli beta sekretaz baskılayıcıları belirlendi bile; ancak, bunlar geniş moleküller oldu­klarından tedavi amaçlı kullanımlara uygun değiller. Ayrıca, beta sekretaz baskılayıcılarının, istenmeyen kompli-kasyonlara yol açacak şekilde, protein­leri kesen diğer enzimleri de engelledi­ğine dair kanıtlar olduğundan, daha küçük ve daha belirli baskılayıcıların geliştirilmesi için daha fazla çalışma ya­pılması gerekiyor.
Genetik yapısı değiştirilmiş hayvan­larda, gama sekretaz enziminin yoklu-ğuysa, normal gelişimi engellemiş ve embriyolar ölmüş. Yine de bilimadam-ları bu bulgu karşısında yetişkin bey­nindeki A-beta1-42 seviyelerini azaltabile­cek gama sekretaz baskılayıcılarını be­lirleme çabalarından vazgeçmediler. Ancak, Afideki bir düşüşün, hayvan modellerinde ve elbette insanlarda, yiti­rilmiş bir işlevin yeniden kazanılmasını sağlayıp sağlamayacağı sorusu hala ce­vap bulmuş değil.
Başka bir yaklaşımda, hastalığı en­gellemek için, toksik A-beta1-42 topakları­nı yok etmek için hastanın bağışıklık sisteminden yararlanılıyor. Bu, prensip­te aktif ya da pasif bağışıklık kazandır­ma yoluyla yapılabiliyor. Aktif olarak bağışıklık kazandırma yolunda, yanlış katlanmış Ap peptidi hastaya bir iğne ya da burun spreyiyle uygulanıyor ve vücut amiloide karşı kendi bağışıklık tepkisini geliştiriyor. Pasif bağışıklık kazandırmadaysa, sadeleştirilmiş anti-AP antikorları, düzenli olarak hastaya enjekte ediliyor. Her iki stratejinin de klinik denemelerine başlandı.
Bağışık sistemi tedavisinin hayvan­lar üzerindeki başarılı uygulaması, bi­lim çevrelerini heyecanlandırıyor. Ör­neğin genomu değiştirilen fareler, AP peptidine güçlü bağışıklık tepkileri gös­terdi. Bu tepkiler, beta proteini biriki­minin önemli miktarda azalmasını ve hafıza zararlarının kısmi de olsa gide­rilmesini sağladı. Ancak, uluslararası bir klinik denemede, 375 hastadan yak­laşık % 5'inde, AP peptidiyle aşılandık­tan sonra şiddetli beyin şişmesi gelişti. Bu iltihaplanmaya, Ap'nin hangi bölü­münün tam olarak kullanılacağında ya­pılan bir hata neden olmuş olabilir. Bel­ki de, peptidin daha dikkatli arıtılması ya da bağışıklık kazandırma prosedü­rünün kendisinin değiştirilmesi gereki­yor. Bununla birlikte, denemeler de-
Alzheimer hastalığı, beyinde işlevsel ve yapısal değişikliklere neden olur. Üst sırada, 20 yaşındaki
(solda) ve 80 yaşındaki (ortada) sağlıklı bireylerin ve bir Alzheimer hastasının (sağda) beyinlerindeki
kan basıncı değişimlerinin ölçüldüğü PET taramaları görülüyor. Tarama sırasında, hastalıklı beyindeki
kan basıncı değişimlerinin azlığı, bilişsel işlevlerin azaldığına işaret ediyor. Alt sıradaysa, normal (solda)
ve ilerlemiş bir Alzheimerlı beynin (sağda) yapısal farklılıkları görülüyor.
20. yüzyılın sonlarına kadar, Alzheimer hasta­lığının kesin tanısını koymak oldukça zordu. Kesin tanı genelde ölüm sonrası yapılan otopsiyle konu­luyordu. Depresyon, kötü beslenme, ilaç yan etki­leri gibi nedenlerle oluşan bazı bellek kayıpları ve davranış değişiklikleri Alzheimer hastalığıyla ka-rıştırılabiliyordu. Bu durumda, yanlış Alzheimer tanısı gereksiz endişeye yol açarken, Alzheimer'ın beiirienmemesi, uygun bakım ve uzun süreli plan­lama yapmayı engelliyordu.
Günümüzde Alzheimer tanısı koymak için, sağlıklı vücut dokularına zarar vermeyen fonksi­yonel görüntüleme tekniklerinin yanısıra, davra­nış değerlendirme ölçeğinden yararlanılıyor. Bu ölçekte, bir düzine kadar farklı bilişsel paramet­re var. Bu parmetrelerin tümü, bir tanı konulma­dan önce önemli değişiklikler göstermek zorun­da. Beyin etkinliklerini doğrudan inceleyen iki yöntem, günümüzde Alzheimer hastalığıyla bağ­lantılı yapısal ve işlevsel değişiklikleri belgeleme­de oldukça değerli araçlar. Bunlardan ilki Man-
vam ediyor ve sonuçlar dört gözle bek­leniyor.
Bir başka stratejide bilimadamları, topaklanan A-beta1-42 peptidine küçük bir molekül ekleyerek, hücrelerin ölümüy­le son bulan süreci durdurmayı başar­dılar. Bu molekül, peptide bağlanarak onun zehirli özelliğinin yok olmasını sağlıyor. Araştırmacılar bunu, "tuzak peptidi" adını verdikleri, 5, 6 ve 9 ami-no asit uzunluğundaki 16 küçük pep-tid kullanarak başarmışlar. Tuzak pep-tidleri, Alzheimer peptidine topaklan­ma sırasında eklendiğinde, nörotoksik etkiler tümüyle yok oluyor ve A-beta1-42 büyük miktarlarda kalsiyum akışına
yetik Rezonans Görüntüleme (MRI), beynin to-pografisinin detaylı bir üç boyutlu resmini sağlı­yor. Bu teknikle, hastalığın ilerlemesiyle oluşan beyin dokusu kayıpları görülebiliyor. Hastalık he­nüz erken evredeyken, henüz bilişsel bozukluk­lar davranışsal tanıya izin vermezken, beyin hac­minde azalma farkedilebiliyor. Fonksiyonel MRI (fMRI) ve pozitron emisyon tomografi (PET), be­yindeki etkin bölgeleri çözmede oldukça yaygın kullanılan iki yötem. Bu yöntemler, beynin belli bölgeleri hasar gördüğünde ortaya çıkan zihinsel bozuklukları tanımlamada çok önemliler. Bu yöntemlerle yapılan beyin taramaları sırasında kişiler çeşitli bilişsel etkinliklere yoğunlaştırıyor ve beynin farklı bölgelerindeki kan basıncı deği­şimleri ölçülüyor. Alzheimer'lı kişilerin beyin gö­rüntüleriyle, normal kişilerin beyin taramaları arasında dramatik farklılıklar olabiliyor. Bu araç­ları kullanarak yapılabilen erken tanı çok önem­li, etkin bir tedavi olası olduğundaysa daha da önem kazanacaklar.
neden olamıyor. Peptid bağlanımı çok spesifik olduğundan, bu stratejinin çok az zararlı yan etkisinin olması bekleni­yor.
Topaklanmış A-beta1-42 peptidinin nö-rotoksikliğini giderecek bir ilaç düşü­nülebilir. Ancak böyle bir ilacın, sinir­lerde kalıcı bir hasar oluşmadan önce verilmesi gerekiyor. Yalnız bu durum­da A-beta1-42'nin toksik özellikleri etkisiz hale getirilebilir. Diğer yandan ölü sinir hücrelerinin kök hücrelerle değiştirile­bileceği günler de, er geç gelecek.
Meltem Yenal Coşkun
Çeviri
V. Ingram, "Alzheimer's Disease", American Scientist, Temmuz-Ağustos 2003
BİLİM veTEKNlK 62 Eylül 2003